浅谈利用药典资源起草药品质量标准

　　质量标准是企业在生产、供应、使用和管理各环节保证药品质量的依据，因此，起草科学、合理、规范的质量标准在药品研发阶段极其重要。但实际上，许多企业在起草药品质量标准时，都不同程度存在着方法掌握不全面、拟定格式不规范、项目检查方法无法操作等现象。这些现象导致企业在申请药品注册时，既难以顺利通过审批，又浪费了时间和财力。本文主要从药品注册的角度，详细阐述了企业如何利用各国药典所包含的信息资源起草合格的药品质量标准，希望对广大的药品生产企业能有所指导。

　　企业在起草药品质量标准时经常查阅的药典是《中国药典》，除此以外，还有《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药局方》以及我们很少接触到的《国际药典》等。尽管各国(各地区)药典在技术发展上不平衡，但在保证本国（本地区）药品质量方面都起着关键作用。随着世界经济一体化进程的加速，各国（各地区）药典的技术要求也逐渐趋向一致，如《英国药典》与《欧洲药典》在内容上就有很多相同点。因此，企业在药品研发过程中不仅要关注各国（各地区）药典技术上的相同点，更要关注其不同点。

　　申请生产《中国药典》已收载的品种，应参考《中国药典》的标准开展相应的质量研究工作。 《中国药典》收载的质量标准是从我国国情出发，综合了同品种多家生产单位质量标准而制定的，具有普遍适用性。自1953年《中国药典》首版颁布实施以来，为适应新的药品质量控制要求，《中国药典》设置的检测项目不断增加，采用的分析手段不断更新，与国外药典在技术上的差距正逐步缩小。经过几十年的发展，《中国药典》收载的品种数量越来越多，收载的检测方法越来越先进，如热分析法、X射线粉末衍射法、注射剂中不溶性微粒检查法、毛细管电泳法等，其中有些检测方法国外药典尚未收载。这些先进的检测手段，为企业控制药品质量提供了保障，也为企业制定合理的质量标准打下了基础。

　　因此，当企业申请生产《中国药典》已收载的品种时，必须分析该品种已有的质量标准，了解该品种的基本特性，如药物的结构、外观、溶解度等。根据法规要求，生产《中国药典》已收载的品种，其质量不应低于已上市药品的质量，因此，对于《中国药典》已规定的标准限度，企业如果没有足够的实验数据或理论依据支持，原则上不应放宽要求。

　　申请生产《中国药典》已收载的品种，还应充分比较《中国药典》与国外药典相关质量标准的异同，结合自身工艺特点，制定合理的质量标准。

　　各国药典都是基于本国当时的技术发展水平、对药品的认识及检测手段等具体条件制定的，不是一成不变的最高标准，随着科技的发展，对药品标准进行修订也是必然的。因此，企业申请生产《中国药典》已收载的品种时，仅按本国药品质量标准来检验是不够的。

　　目前《中国药典》收载的一些品种在技术要求上已不能满足越来越高的药品质量标准，如原料药和制剂的杂质控制不够严格，注射剂的安全性指标设置不全，生物测定仍大量使用动物等。鉴于以上情况，企业有必要适当参考国外药典，通过对比各国药典的技术要求，结合自身实际生产工艺特点，制定出合理的质量标准。

　　（1）进一步完善质控项目。若原料药缺少杂质检查项，注射剂缺少细菌内毒素、溶液的颜色和澄清度等安全性指标，企业在制定质量标准中就应考虑补充。关于固体制剂的溶出度检查、原料药中的残留溶剂检查，企业可根据实际研究结果，结合药品的特性，决定是否列入质量标准中。由于原料药中存在的杂质、残留溶剂直接危害人们的身体健康，目前各国对其控制越来越严格。尤其是英国，对杂质的控制更是严格，经常将杂质的个数、名称列于质量标准之中。因此，企业的研发工作不能完全停留在原有标准水平上，而应基于当前技术发展的要求，进一步完善质量标准检测项目。

　　（2）取长补短，优化检测方法。各国药典对同品种相同项目可能采用不同的检测方法，而方法上的差异对药品的质量控制会产生影响，因此，企业必须进行比较，优化检测方法。例如罗红霉素原料药，《中国药典》（2000版）采用TLC法，控制单个杂质不得超过2%，总杂质不得超过5%；而《英国药典》采用HPLC法，规定单个杂质不得超过0.5%，总杂质不得过超3.0%，并列出9个已知杂质。罗红霉素本身稳定性较差，含有的杂质较多，采用HPLC法能更灵敏地检测出药品中的杂质，保证药品的质量。所以，若企业在研发过程中能够比较两种检测结果的异同，在此基础上制定合理的质控标准，将更加有利于控制产品质量。

　　（3）严格要求各检测指标的限度。通过对比各国药典收载的同品种药品质量标准，尽量严格药品检测指标限度，一方面可以提高药品质量，保证临床用药安全有效；另一方面也是我国医药工业走向世界的需要。近几年，我国制药工业技术水平得到了迅速提高，生产的药品质量完全可以符合国外药典的规定，出口药品的品种数量越来越多，如果按照低标准要求生产，不可能达到出口的要求。

　　申请生产《中国药典》未收载的品种，可以参考国外药典收载的同品种或同类品种的质量标准。

　　这类品种大部分按新药申报，还有少量属于已有国家标准品种，如收载于局颁标准、部颁标准中品种。因此，起草此类药品质量标准时，企业应充分利用各国药典的信息资源。如原料药托萘酯，该品种收载于《美国药典》、《欧洲药典》和《日本药局方》，各药典对有关物质检查要求均不同，企业就应充分分析不同药典对该品种在技术要求上的差异，从而制定更合理的有关物质检查方法和检查限度。

　　某些复方制剂虽然属于已有国家标准品种，但企业应参考国外药典收载的同类制剂质量标准进行质量研究，完善已有的质量标准。另外，制定辅料内控质量标准时也可以参考国外药典，这是因为我国具有药用质量标准的辅料远不能满足制剂发展的要求，部分常用辅料尚无国家标准。

　　起草药品质量标准应力求格式规范、内容简洁、表达准确。

　　长期以来，《中国药典》总结归纳了很多表达简洁、涵义准确、词义严谨的专用术语和名词，形成了使用惯例，并在《中国药典》的凡例与通则中列出（如乙醇未指明浓度时，均系指95%乙醇）。因此，了解、掌握并运用这些表示方法，可使质量标准内容更加明确。

　　不仅如此，《中国药典》收载的各品种质量标准项目均按一定的次序排列，如检查项含有多种项目，哪个在前，哪个在后，均有一定的格式要求。另外，每一项目的文字叙述方式也有一定的格式，如HPLC法，通常先列出色谱的系统适用性，再写出对照品溶液、供试品溶液的配制方法，最后写出具体的测定方法。这些要求看似简单，但对于企业在制定药品质量标准时规范文字叙述、统一格式有重要作用。

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